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功 能 红 曲
红曲是中国数千年“药食同源”的生活智慧结晶，古往今来一直被广泛用作食品着色剂、调味剂、肉类保存剂和药物原辅料。
红曲也被称作“丹曲”、“神曲”。明确记载红曲医疗功效的药书，可追溯至元朝吴瑞的《日用草》(1329年)中有"红曲酿酒，破血行药势"。同时代的饮膳太医忽思慧在《饮膳正要》中则说“红曲：健脾、益气、温和”。金元最有名的医学家朱丹溪在其《本草衍义补遗》中记载“红曲，活血清食，健脾燥胃，治赤白痢，下水穀，陈久者良”。
明、清两代著名的本草著作，如李时珍的《本草纲目》、汪昂的《本草备要》、吴仪洛的《本草从新》、缪希雍的《本草经疏》、张璐的《本经逢源》等，都有红曲作为药物和食用的较全面记载。
上世纪七十年代，日本远藤章教授从红曲霉菌的次生级代谢产物中发现了能够降低人体血清胆固醇的物质“Monacolin-k ”，引起医学界对红曲米的关注。1985年，美国科学家Goldstein和 Brown进一步找出了 Monacolin-k抑制胆固醇合成的作用机理，并因此获得诺贝尔奖。红曲也由此名声大噪。
本公司在继承红曲传统生产工艺基础上，运用现代生物工程技术选育优良菌种，采用现代自动发酵设备进行功能红曲系列产品的生产。生产的功能红曲含有丰富的生物活性酶和多种生理活性物质，Monacolin-K、麦角固醇、γ-氨基丁酸、天然植物激素等红曲菌代谢产物，具有极高的营养、保健、药用价值，无任何毒副作用，是一种天然、安全、有效的保健食品、药品原料。 ■ 医疗保健功效
自古以来，红曲即被中医认为是极珍贵的保健补品并对某些疾病具有良好的治疗功效。根据中国传统医学的理论，红曲味甘性温，应具调节血脂浓度和减缓心血管疾病的功效。最近的研究又显示红曲菌也会产生具有增强肝脏功能和防癌功效的强力天然抗氧化剂如黄酮酚（Flavonoids）及具有降血脂功效的不饱和脂肪酸等优良保健医疗功效之多重物质。
◆ 降低血胆固醇及预防心血管疾病：其有效成份为莫纳可林K及5种结构类似物。 ◆ 降血压：有效成份为r-氨基丁酸（GABA）及氨基葡糖苷（Glucosamine）。
◆ 降血糖：生理活性物质尚待定。
◆ 防癌功效：有效成份为莫纳可林K、黄酮酚（Flavonoids）、红曲橙色素（Monasco rubin.Rubropunctatin）等。
◆ 预防老年痴呆症：高胆固醇会导致一种特殊蛋白质堆积在脑细胞中，引起脑细胞退化。 ◆ 新的医疗功效
·免疫力调节：Monacolin－K，Monascin,ankaflavin
·抗腐败菌：Monacolin-K ,Rubropunctatin
·抗氧化：Monascin，Arkaflavin
·骨骼增生：Monacolin-K
·抗发炎：Monacolin-D
■ 主要功能成份及其作用机理
◆莫纳可林K（Monacolin-K,或称洛伐他汀（Lovastatin）能抑制胆固醇合成限速酶 （HMG-CoA还原酶） ，还具有降胆固醇、 低密度血脂、 甘油三脂等作用 。洛伐他汀是一种新型高效的降
脂产品，能有效地降低人体总胆固醇（TC）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL－C）、甘油三酯（TG），同时升高对人体有益的高密度脂蛋白胆固醇（HDL－C）。
研究表明：天然特制红曲中所含的Monacolin-K对羟甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶有特异性抑制作用，其作用机理为：
·有效地抑制肝脏羟甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶的作用，降低人体胆固醇合成，减少细胞内胆固醇贮存；
·促进LDL受体合成，增加LDL受体的活性和数量，加强LDL胆固醇的摄取与代谢，降低血中低密度脂蛋白胆固醇（LDL－C）的浓度，从而有效地预防动脉粥样硬化；
·抑制肝脏内脂肪酸及甘油三酯的合成，促进脂质的排泄,从而降低血中甘油三酯的水平； ·Monacolin K还能升高对人体有益的高密度脂蛋白胆固醇（HDL－C）的水平，从而达到预防动脉粥样硬化，甚至能逆转动脉粥样硬化的作用。
◆麦角固醇（维生素D前体）
转化为维生素D，促进机体对钙、磷等元素的吸收。有利于骨骼生成、预防骨质疏松。 ◆γ-氨基丁酸（γ-GABA）
降血压， 降舒张压。
◆天然植物激素（Isoflavone）
类雌激素活性物质能预防骨质疏松、更年期综合症。
■ 莫纳可林K及其结构特点
功能红曲的有效成份由Monacolin-K及其系列衍生物组成，其中主要成份Monacolin-K有两种同分异构体:内脂式Monacolin-K和酸式Monacolin-K,我们分别简称为闭环和开环
Monacolin-K。
◆闭环的Monacolin-k只是一种前体药物（分子结构如图①），它本身无活性，需经人体产生的羧基酯酶水解改变结构，变成有活性的物质开环的Monacolin-k（分子结构如图②），才能发挥降脂作用。由于人体产生羧基酯酶的能力存在着较大的个体差异，因而 Monacolin-k的降脂效果会因病人不同而差距悬殊，对个别病人甚至完全无效。
怎么样才能将Monacolin-k对人类健康的贡献全部释放出来呢？
多年前，从天然发酵的红曲米产品中，检出一种微量且不稳定的活性物质（分子结构如图②）。经质谱测定，这种物质的分子结构与经羧基酯酶水解Monacolin-k之后形成的开环的Monacolin-k,可以直接通过竞争性抑制HMG-COA还原酶，来抑制人体内的胆固醇合成，不再需要人体自身的羧基酯酶。在本公司生产的功能红曲中的开环Monacolin-k含量达到了60%以上，处于领先水平。
◆开环的Monacolin-k的存在与否，还是鉴别是否为纯天然发酵功能性红曲的关键。一般纯天然的功能性功能性红曲米都含有一定比例开环结构的Monacolin-k。通过高效液相便可得知。从图谱显示的特征吸收峰可明显看出。
■ 质量指标
■适用范围
保健品、保健食品、药品原辅料
功能独特的“红曲”
2004-08-16
功能性红曲（即圣曲）中含有的天然他汀是上世纪80年代人类十大生命科学发现之一，经科学实验证明能有效降低胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白，升高高密度脂蛋白 -- 综合调节血脂，并不像化学合成的他汀那样对肝脏有损害作用。
功能性红曲中含有的γ-氨基丁酸，能提高血管内皮细胞的舒张能力，平稳降压，降压机理先进，实验证明没有什么毒副作用；目前，日本等发达国家正在进一步研究功能性红曲此项功效，有关专家预言功能性红曲中含有的γ-氨基丁酸作用的发现，可能会解决目前高血压患者长期服药带来的诸多副作用。
功能性红曲中含有的成分有较强的免疫抑制能力，长期服用能提高免疫力，增强人体的抵抗力。
功能性红曲中含有多种生物活性酶，能增加外周细胞对胰岛素的敏感性，辅助降糖；同时还能增强降糖药物的疗效。
功能性红曲中含有的抗肿瘤活性物质的碱金属盐，土族盐，能辅助抑制肿瘤、治疗前列腺肥大、预防和治疗胆结石；目前，美国已经利用功能性红曲的此项功能开发出了治疗前列腺肥大的新药。【功能性红曲作用,】
功能性红曲中含有的红曲霉菌丝体还含有多种营养成分，不仅含有较多的蛋白质，氨基酸总量和必需氨基酸含量也很高，而且P和VD前体物麦角固醇含量也较高，能促进机体对Ca、P的吸收，促进骨骼生成，防治骨质疏松，防止过度肥胖等。
功能性红曲中含有的化合物能有效治疗脂肪肝。
功能性红曲中含有多种生物活性物质和多种微量元素协同作用，可以消食、健脾、和胃。
功能性红曲中含有的成分具有保肝、护肝、抗氧化的功效。
功能性红曲中含有的多种生物活性酶和氨基酸协同作用能通便、美容、延缓衰老。
红曲可降低心脑血管患者危险
2004-08-16
由中国医学科学院阜外医院心血管病医院等19个省市的66家医疗机构，对4870例冠心病患者进行了平均3年的跟踪研究，最终结果显示，服用红曲的患者非致死性心梗及致死性心梗的发生率、总死亡率都有明显降低，与对照组相比有显著差异，即可使冠心病事件危险下降45%，死亡危险下降31%，再次发生非致死性心肌梗死的危险降低60.8%，总死亡率下降33%，对心脑血管疾病有效率达98.6%。
服用4周：3天时间大部分便秘者就大大改善；头晕耳鸣、心慌气喘、易疲劳、健忘等症状明显缓解，感觉心胸舒畅，神清气爽，体力充沛，精神、食欲、记忆佳，肥胖者明显体重下降，血脂指标下降如左图。
服用8周：很多人血脂更大程度上下降、因脑血栓而偏瘫的肢体逐步恢复知觉，中风后遗症得到较大改善、心绞痛明显减少、心肌缺血改善、心肌梗塞等猝死危险大大降低。
服用12周：试验者中的许多人机体功能几乎完全恢复、四肢灵活、上楼轻快；血压稳定、血脂正常、血黏度下降，血液供氧正常，有糖尿病的服药明显可以减量，身体免疫力增强。面色光泽，有斑点的都有不同程度的淡化现象。
更长期服用：神清气爽、体力充沛、免疫能力增强、生病率降低，保持年轻态。 红曲（即圣曲）适用人群
(1) 心血管疾病患者：冠心病、心绞痛、心肌梗塞、心律失常、高血压、高血脂、高 血黏度
(2) 脑血管疾病患者：脑血栓、脑栓塞、脑淤血、脑萎缩、脑中风后遗症，如：偏瘫
、麻木、失语、因血管引起的耳朵失聪、半身不遂、四肢无力、视线模糊
(3) 老年性病：早老年痴呆、帕金森症早期、糖尿病及其并发症
(3) 其他方面：长期便秘者、肥胖者、长期座于电脑前而导致的缺氧者、想预防保健【功能性红曲作用,】
和美容者，长期处于亚健康状态者
我国新型降脂产品“红曲”胶囊上市
2004-08-16
本报讯（记者何建昆）近日，由国家食品药品监督管理局批准，杭州双马生物工程有限公司研制的新型降脂产品红曲胶囊上市。此产品对心脑血管疾病的预防保健功效已经在临床实践中得到验证，能够有效地起到综合调节血脂、改善血管机能、整体养护心脑的作用，是心脑血管疾病辅助的优选产品。
杭州双马生物工程有限公司是一家致力于健康产业的股份制企业，以食品、医药原料中间体、医药保健品等的研发、生产、销售为核心业务的高新技术企业，以功能性红曲、红曲米、红曲米粉等为主产品。
该公司是双马集团下属企业，地处风景秀丽的新安江千岛湖畔，得天独厚的自然环境、先进的生产设备和检测仪器、实力雄厚的技术、现代化的管理体系、高素质的营销队伍，形成了公司的整体优势。连续5年被浙江省授予AAA级信用企业。是中国功能性红曲协会理事，国家功能性红曲药用标准四大起草单位之一。
该公司与浙江医学科学院等研究机构在原有产品及技术的基础上开发研制了新一代心脑血管产品，以功能性红曲、丹参、决明子、山楂为主要原料———“奔马牌红曲胶囊”（即圣曲胶囊），一上市就引起了广大专家、学者和消费者的关注，目前公司正在积极研发系列功能性红曲类产品，逐步实现产品专业化、市场细分化及服务的多元化，全面满足广大人民群众的需求。
产品所含的几种成分对降脂功能起到了至关重要的作用：天然他汀———MonacolinK，能够抑制内源性脂类物质的合成，减少外源性脂类物质的吸收，同时提高高密度脂蛋白酶活性，增加脂类物质的转运和分解；多种不饱和脂肪酸，能有效降低血黏度、疏散血小板、清除血管垃圾、抑制血栓的形成；18种氨基酸和微量元素、强力抗氧化、提高免疫力；中药提取物、改善血管功能、养肝生精；γ-氨基酸，提高血管内皮细胞的舒张能力、平稳降压，降压机理科学。
红曲也被称作圣曲，使用于唐代，据今已有一千多年的历史。明、清两代的本草学者著作中，都有关于红曲的记载。《本草纲目》上称其“消食活血、健脾燥胃”，汪昂的《本草备要》上也认为红曲“入营而破血、燥胃消食、活血和胃”，有活血和营、消食除治之功，该产品原料出口到美国被制成了48种药品和保健品。
心脑血管疾病严重影响人类健康
2004-08-16
由于生活水平的改善，一些富贵病接踵而至。据国家卫生组织统计表明，我国约有上亿心脑血管疾病患者；心肌梗死每年约60万人，心脑血管病死亡人数每年约260万，平均每小时死亡300人。40岁以上的人中，约有57%的人患有不同程度的心脑血管疾病。在人类死亡的原因中，心脑血管疾病占总死亡人口的39.4%，位居第一。人类疾病中，心脑血管疾病的复发率高达87%，位居第一。人类疾病中，心脑血管疾病的致残率高达50%，位居第
一。三个令人心悸的“第一”成就了心脑血管疾病危害人类健康“第一杀手”的美名。所以加强心脑血管疾病的预防教育也刻不容缓。
红曲的功效
红曲是中国数千年“药食同源”的生活智慧结晶，古往今来一直被广泛用作食品着色剂、调味剂、肉类保存剂和药物原辅料。
红曲也被称作“丹曲”、“神曲”。明确记载红曲医疗功效的药书，可追溯至元朝吴瑞的《日用草》(1329年)中有"红曲酿酒，破血行药势"。同时代的饮膳太医忽思慧在《饮膳正要》中则说“红曲：健脾、益气、温和”。金元最有名的医学家朱丹溪在其《本草衍义补遗》中记载“红曲，活血清食，健脾燥胃，治赤白痢，下水穀，陈久者良”。 明、清两代著名的本草著作，如李时珍的《本草纲目》、汪昂的《本草备要》、吴仪洛的《本草从新》、缪希雍的《本草经疏》、张璐的《本经逢源》等，都有红曲作为药物和食用的较全面记载。 上世纪七十年代，日本远藤章教授从红曲霉菌的次生级代谢产物中发现了能够降低人体血清胆固醇的物质“Monacolin-k ”，引起医学界对红曲米的关注。1985年，美国科学家Goldstein和 Brown进一步找出了 Monacolin-k抑制胆固醇合成的作用机理，并因此获得诺贝尔奖。红曲也由此名声大噪。
本公司在继承红曲传统生产工艺基础上，运用现代生物工程技术选育优良菌种，采用现代自动发酵设备进行功能红曲系列产品的生产。生产的功能红曲含有丰富的生物活性酶和多种生理活性物质，Monacolin-K、麦角固醇、γ-氨基丁酸、天然植物激素等红曲菌代谢
产物，具有极高的营养、保健、药用价值，无任何毒副作用，是一种天然、安全、有效的保健食品、药品原料。且我们是功能红曲行业标准的起草单位，产品质量绝对安全可靠。
■ 医疗保健功效
自古以来，红曲即被中医认为是极珍贵的保健补品并对某些疾病具有良好的治疗功效。根据中国传统医学的理论，红曲味甘性温，应具调节血脂浓度和减缓心血管疾病的功效。最近的研究又显示红曲菌也会产生具有增强肝脏功能和防癌功效的强力天然抗氧化剂如黄酮酚（Flavonoids）及具有降血脂功效的不饱和脂肪酸等优良保健医疗功效之多重物质。
◆ 降低血胆固醇及预防心血管疾病：其有效成份为莫纳可林K及5种结构类似物。
◆ 降血压：有效成份为r-氨基丁酸（GABA）及氨基葡糖苷（Glucosamine）。
◆ 降血糖：生理活性物质尚待定。
◆ 防癌功效：有效成份为莫纳可林K、黄酮酚（Flavonoids）、红曲橙色素（Monasco rubin.Rubropunctatin）等。
◆ 预防老年痴呆症：高胆固醇会导致一种特殊蛋白质堆积在脑细胞中，引起脑细胞退化。
◆ 新的医疗功效
·免疫力调节：Monacolin－K，Monascin,ankaflavin
·抗腐败菌：Monacolin-K ,Rubropunctatin
·抗氧化：Monascin，Arkaflavin
·骨骼增生：Monacolin-K
·抗发炎：Monacolin-D
■ 主要功能成份及其作用机理
◆莫纳可林K（Monacolin-K,或称洛伐他汀（Lovastatin）能抑制胆固醇合成限速酶 （HMG-CoA还原酶） ，还具有降胆固醇、 低密度血脂、 甘油三脂等作用 。洛伐他汀是一种新型高效的降脂产品，能有效地降低人体总胆固醇（TC）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL－C）、甘油三酯（TG），同时升高对人体有益的高密度脂蛋白胆固醇（HDL－C）。
研究表明：天然特制红曲中所含的Monacolin-K对羟甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶有特异性抑制作用，其作用机理为：
·有效地抑制肝脏羟甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶的作用，降低人体胆固醇合成，减少细胞内胆固醇贮存；
·促进LDL受体合成，增加LDL受体的活性和数量，加强LDL胆固醇的摄取与代谢，降低血中低密度脂蛋白胆固醇（LDL－C）的浓度，从而有效地预防动脉粥样硬化；
·抑制肝脏内脂肪酸及甘油三酯的合成，促进脂质的排泄,从而降低血中甘油三酯的水平；
·Monacolin K还能升高对人体有益的高密度脂蛋白胆固醇（HDL－C）的水平，从而达到预防动脉粥样硬化，甚至能逆转动脉粥样硬化的作
用。
◆麦角固醇（维生素D前体）
转化为维生素D，促进机体对钙、磷等元素的吸收。有利于骨骼生成、预防骨质疏松。
◆γ-氨基丁酸（γ-GABA）
降血压， 降舒张压。
◆天然植物激素（Isoflavone）
类雌激素活性物质能预防骨质疏松、更年期综合症。
■ 莫纳可林K及其结构特点
功能红曲的有效成份由Monacolin-K及其系列衍生物组成，其中主要成份Monacolin-K有两种同分异构体:内脂式Monacolin-K和酸式Monacolin-K,我们分别简称为闭环和开环Monacolin-K。
◆闭环的Monacolin-k只是一种前体药物（分子结构如图①），它本身无活性，需经人体产生的羧基酯酶水解改变结构，变成有活性的物质开环的Monacolin-k（分子结构如图②），才能发挥降脂作用。由于人体产生羧基酯酶的能力存在着较大的个体差异，因而
Monacolin-k的降脂效果会因病人不同而差距悬殊，对个别病人甚至完全无效。
怎么样才能将Monacolin-k对人类健康的贡献全部释放出来呢？ 多年前，从天然发酵的红曲米产品中，检出一种微量且不稳定的活性物质（分子结构如图②）。经质谱测定，这种物质的分子结构与经羧基酯酶水解Monacolin-k之后形成的开环的Monacolin-k,可以直
接通过竞争性抑制HMG-COA还原酶，来抑制人体内的胆固醇合成，不再需要人体自身的羧基酯酶。在本公司生产的功能红曲中的开环Monacolin-k含量达到了60%以上，处于领先水平。
◆开环的Monacolin-k的存在与否，还是鉴别是否为纯天然发酵功能性红曲的关键。一般纯天然的功能性功能性红曲米都含有一定比例开环结构的Monacolin-k。通过高效液相便可得知。从图谱显示的特征吸收峰可明显看出。
■质量指标：
性状 浅红色粉末
水分 <9%
Pb <1PPm
As <1PPm
黄曲霉毒素B1 <5ug/Kg
细菌总数 <1000cfu/g
沙门氏菌(25g) 不得检出
大肠杆菌(MPN/100g) 不得检出
洛伐他汀（莫拉可林K） 4.0‰、5.0‰、8.0‰、10.0‰
酸式洛伐他汀：洛伐他汀 0.4～0.6
滁 州 学 院
课 程 论 文
题目：红曲及红曲色素的应用与发展趋势
课 程 名 称 食 品 添 加 剂
考 查 学 期 2014 / 2015 学年 第一学期
考 查 方 式
姓 名 苏 丹
学 号 2012212624
专 业 农产品质量与安全
成 绩
指 导 教 师 蔡华珍
红曲及红曲色素的应用与发展趋势
摘要：红曲是具有我国特色的自然资源，被广泛用于食品、医药等行业。该文中介绍了红曲色素及功能性红曲在国内外的生产及市场现状，考察了红曲在开发、应用中存在的问题及未来的研究和发展方向，并展望了功能性红曲在国际市场中的发展前景。
关键词：红曲；红曲色素；应用领域；发展趋势
Abstract:Red koji is a kind of natural resource with Chinese characteristic and has been extensively used in food and medicine industry. Currentsituation about its production and market both at home and abroad are introduced in this paper. In addition, the problems in R&D, application andtrend of functional red koji are reviewed also.
Key word：red koji;Monascus pigment； application; trend
前言
红曲是一种具有悠久应用历史的药食两用品。近年来，由于合成色素的安全性受到质疑，天然色素日益受到人们的重视。近年来药理学家发现，红曲入药，是一种出色的降血脂、降血压天然药物。在李时珍主编的巨著《本草纲目》一书中即收载有若干个含有红曲成分的治病良方。中国中科院研究人员开发的以红曲为原料的降脂新药“乐脂平”，疗效可与美国公司开发的他汀类降脂药物媲美，国外称之为“中国他汀”。此外，红曲色素是以红曲霉液体深层发酵液为原料精制而得到的一种天然色素。随着科学家对红曲霉的生理及药理作用的认识不断深入，古老的红曲有望成为重要的新药来源。此外，经证实红曲还含有多种必需氨基酸、不饱和脂肪酸，各种活性酶与糖等。由于其成分的多样性，决定了其多系统、多靶点作用的特点。但是，大多数红曲霉在发酵过程中会产生橘霉素，从而影响到红曲产品的安全和出口。所以，红曲已成为适应国际发展大趋势的优良食品添加剂，其巨大的应用潜力备受世人关注。
1【功能性红曲作用,】
1、红曲的发展及应用
1.1红曲的发展状况
红曲最早发现于中国，已有一千多年的生产、应用历史，是中国及周边国家特有的大米发酵传统产品。红曲古代称丹曲，既是中药，又是食品，是用红曲霉属真菌接种于大米上经发酵制备而成的。作为传统中药，明代李时珍在《本草纲目》评价它说：“此乃人窥造化之巧者也”，“奇药也”，在许多古代中药典集中岭载该品具有活血化瘀、健脾消食等功效，用于治疗食积饱胀、产后恶露不净、痕滞腹痛和跌打损伤等症。
红曲在中国的食品中有其妙用。旧时在北京，有一道家喻户晓的风味小吃叫灌肠。灌肠其实不是肠，而是用团粉和红曲做成的像腊肠样的东西，切成薄片，放在平底锅里用猪油煎焦，吃时加蒜汁盐水，色味两绝。这其中红曲起到了特别重要的作用。不止是灌肠，许多驰名中外的风味食品如无锡排骨、苹果鱼肚、樱桃肉、玫瑰卤鸭、鸳鸯鱼枣、寿桃馒头、马蹄糕、琉璃珠矶中都有红曲，红曲还可用于酿造黄酒，制做腐乳、食酯、食品色素等等。红曲的问世，给中国和世界食品微生物发酵史写下了一页光辉篇章。
1.2红曲的应用
红曲是一种红色霉菌，中国古代人民很早就认识到它的食用价值。红曲用途极广，如古代未发明酱油专用酱色（焦糖）之前，红曲是红烧肉和其他红色食品的主要食用色素。红曲还是一种出色的食品工业原料。如中国闽台两省利用红曲生产的红色米酒（红酒）在东南亚以及港澳台市场上知名度较高，颇受消费者欢迎，被公认为有舒筋活血强身功效。日本民族深受中华文化影响，他们也很喜欢红曲。如日本乡村在腌制猪肉时就加入量红曲，在红曲霉蛋白酚的作用下，腌猪肉肉质细嫩，外观呈深红色，令人胃口大开。 到了现代，红曲的研究得到了世界的关注。北京大学的生物学家从众多红曲菌种中筛选出一株红曲菌，在它的代谢产物中发现了能降低血清胆固醇的天然他汀类物质。经过了大量的工作将野生菌种变异为生产菌种，使之能产生高含量、 2
稳定的、适合制药的人体合成胆固醇关键酶特异性抑制剂一天然他汀类物质，同时还能产生许多对人体有益的成分，如必需氨基酸、不饱合脂肪酸等等。这时的红曲与一般仅作为色素的红曲已有很大的区别，因此称为特制红曲。特制红曲现在已经用于制药，大量研究发现它具有非常强大的降低总胆固醇、降低低密度脂蛋白胆固醇、降低血清甘油三酯、降低动脉粥样硬化指数、升高高密度脂蛋白胆固醇的显著综合疗效且服用安全性高、副作用小，并能有效的治疗冠心病、脑中风等心脑血管疾病及与高血脂相关的疾病，如糖尿病、肾病综合征及脂肪肝。被认为是当前最有前途的降脂物质。
1.3红曲的研究开发现状
对红曲的研究从红曲色素转向有关降血压、血糖及胆固醇的生理活性物质方面是发展趋势。另外，作为食品添加剂也是目前红曲应用的主要方向，还有较多用于生产各种酶的专利以及在化妆品、处理废水、饲料上的应用等。1979 年日本远藤章教授从红曲霉培养物中分离出莫纳可林 K（Monacolin K）后，发现其对心肌和内皮细胞有抗炎症、抗癌及保护作用，对呼吸道合胞体病毒的抑制作用，降低骨质疏松和减少骨折几率的作用。预防老年痴呆和中风的作用以及对肾脏免疫调节等作用。陈运中等通过动物实验还证明了 Monacolin K 具有抗疲劳作用。亦有人将其作植物除草剂和杀虫剂的应用。由此可见，他汀类物质在医药领域的应用前景将难以估量[1]。国内科研工作者对红曲保健功能进行研究，开发出了具有不同保健功能的生物制品。如 1995 年张茂良等利用红曲发酵后的综合提取物制成新型天然降血脂药物 - 血脂康，其未对发酵产物进行提纯，除含降胆固醇物质 Monacolin K 外，还保留其他多种有效成分。同年，中国科学院成都地奥制药公司生产的脂必妥片，也是一种新型中成药，主要成分是红曲米[2]。我国生产含 MonacolinK 类药物时间不长，产率和提取率与发达国家有较大差距，而且副作用普遍较大，此类药物主要靠进口，价格较贵，因此对 MonacolinK 的研究开发具有重要的现实意义。红曲酯化曲是我国白酒专家吴衍庸教授从浓香型大曲中分离出来的1株烟灰色红曲霉，并发现这类红曲在浓香型白酒发酵过程中对香味物质的产生起着重要作用，可利用红曲霉制成酯化曲和酯化液，以提高浓香型白酒质量和产量。为红曲在大曲白酒生产上的应用开拓了新途径，是我国白酒工业的一项重大创新。近几年来，在采用现代高新技术改造传统红曲生产与应用方 3
面也取得了许多新的重大成就。我国 2001 年利用航天生物技术研制他汀与硒的复合体，培育出红曲新菌种 - 天曲。飞船搭载的天曲菌经地面筛选后，不但他汀产量提高了1倍多，耐硒能力显著增强，而且他汀的活性是胆固醇合成酶活性的 10000 倍，硒的抗氧化力是维生素 E的400 倍，是不含青桔霉素的天曲菌。天曲是多种天然他汀与硒的有机复合体，在地面上是无法有机复合的，实现他汀与硒的有机复合是航天生物技术对医学的重大贡献。利用富硒红曲原料开发的3 种新保健产品已获得卫生部批准生产，2005年产品销售收入已突破3亿元，增长速度迅猛，取得了较好的经济效益。此外，为了减少或消除红曲产品中桔霉素的不利影响，国内外已从菌种选育、发酵工艺条件的优化及利用基因工程技术改造红曲霉菌种等方面进行了大量的工作。例如：保加利亚 Rasheva 等选育了1株不产桔霉素紫色红曲霉突变体 Went CBS 109.07。日本 Nihira 等筛选得到新的聚酮体合成酶基因，并将其应用于构建不产桔霉素的红曲霉菌株。宁波大学生命科学与生物工程学院经过复合诱变处理得到的产无桔霉素的红曲色素变异株；江南大学教育部工业生物技术重点实验室筛选得到1株不产桔霉素、高产开环式 Monacolin K 的红曲霉菌，该菌固态发酵红曲米中 MonacolinK 的含量最高可达 11000mg/kg，红曲产品中开环式 Monacolin K 的比例为 70%~90%，该菌在酵母提取物和蔗糖培养基及谷氨酸钠和葡萄糖为主的培养液中均未测出桔霉素，液态及固态发酵红曲产品也未测出桔霉素，初步表明该菌株没有桔霉素生物合成能力
[3]。
红曲，古为今用，已经赋予了它新的生机与活力。老药换新颜，它将为人类的健康升腾新的希望
2、红曲色素的安全性
红曲色素是红曲霉在生长代谢过程中产生的天然色素, 而红曲霉是目前唯一能产食用色素的微生物。其为深紫红色粉末，略带异臭，易溶于中性及偏碱性。近年来, 由于合成色素的安全性受到挑战, 天然色素日益受到重视, 特别是具有多项功用的红曲色素更是受消费者的青睐。红曲色素与合成色素相比较具有性质稳定, 耐光耐热性强, 对蛋白质、纤维素着色性好, 对 pH 值稳定, 安全无毒, 是值得大力开发推广的食用天然色素。红曲色素作为天然色素, 一直以来被认为 4
功能性降脂红曲的研究（二）生产工艺与检测筛选方法
发布时间:2009-01-05
目前的药理学研究和临床试验证实红曲有效性功能成分Monacolin K能有效降低体内总胆固醇以及甘油三酯、低密度脂蛋白水平，同时升高高密度脂蛋白水平，从而具有显著的降胆固醇及降血脂的作用。然而，真菌毒素桔霉素( C i t r i n i n ) 的发现使功能性红曲的使用安全性受到了挑战。桔霉素是红曲菌的次生代谢产物，具有肾毒性，还可致畸、致癌和诱发基因突变等。桔霉素的存在已成为我国功能性红曲应用和出口的瓶颈。因此，采用新型生产工艺、优化发酵条件、应用菌种筛选等现代技术，研发富含降脂活性物质Monacolin K且不含桔霉素的功能性红曲势在必行。因此，生产工艺的优化成为研究者们研究的重点。
一、提高Monacolin K产量的途径
目前国内外主要通过以下几种途径来提高Monacolin K的含量：菌种诱变、对发酵条件进行优化、使用超声波处理技术、添加诱导剂等。
1、菌种诱变
为提高Monacolin K的含量，国内学者采用不同的物理、化学或复合方法对红曲霉菌株进行诱变以获得高产菌株，已经采用的诱变方法列举如下：
①将原始菌种经微波及亚硝基胍联合诱变，多次选育后固态发酵，Monacolin K的含量可达 35.6mg/kg；
②采用Nd:YAC激光进行诱变处理，经液体发酵后Monacolin K产量为1.78mg/L，产量是原菌株的3.6倍；
③利用紫外线和氯化锂诱变筛选产Monacolin K的红曲突变株，产量可提高3倍； ④采用紫外线 (UV)、硫酸乙酯 (DES) 、氯化锂(LiCl) 等诱变剂对菌株进行反复诱变处理，获得高产菌株，其Monacolin K产量最高可达到原菌株的41倍。
2、发酵条件优化
①液态发酵条件的优化
为提高红曲霉液态发酵产Monacolin K的含量，国内外学者做了大量的工作。 国内学者主要考虑不同的碳源、氮源、无机盐、微量元素、接种量以及培养条件，多采用单次单因子法和响应面法相结合的方法对工艺条件进行优化，且多采用甘油为碳源，大豆为氮源，26℃下培养14-15d，有摇瓶发酵的Monacolin K含量可达到1600mg/L，15L小型发酵罐也可达888.9mg/L。
国外学者则多采用响应面法对不同菌株产Monacolin K进行工艺条件优化。下面列举几个研究结果：
培养基一，最大产率131mg/L：大米粉34.4g/L，蛋白胨10.8L，甘油26.4L，葡萄糖129.2g/L； 培养基二，最大产率351mg/L：葡萄糖29.59L，NH4HCl3.86L，K2HPO41.73g/L，MgSO4·7H2O 0.86g/L，MnSO4·H2O 0.19g/L。
②固态发酵条件的优化
为提高红曲霉固态发酵产Monacolin K的含量，国内学者主要考察物料厚度、初始含水量、培养温度、发酵时间、初始 p H值等发酵条件，并对其进行优化。最近研究发现不同的米质也会影响Monacolin K的产量，蛋白质和糖分含量高、C/N比小、垩白度适
中、吸水性好并能保持湿度的大米基质上Monacolin K产量高，同时伴以适当摇瓶，可以提高培养基的通气性，也会使Monacolin K含量成倍增加。另外也有学者对发酵培养基的成分进行了优化，发现稻米的种类及米的粉碎度对Monacolin K的合成有一定的影响，以粳米为基础基质，向其中加入葡萄糖和有机氮源能显著提高发酵产物中Monacolin K 含量，同时发现将多种蔬菜浸出汁加到基础基质中都能提高Monacolin K的含量。也有研究者为减少大米的消费量，以麦麸为基质发酵提取Monacolin K，但还有待于进一步地研究。
3、使用超声波处理技术
这种技术源于超声波对微生物有很强的生物影响，研究发现开始超声波处理的时间和超声波处理的时长都会影响Monacolin K的含量。在培养72h后，超声波处理 2 mi n时，Monacolin K的含量达到最高，相比初始菌株提高39.69%。
4、添加诱导剂
发酵生产过程中，通过添加诱导剂的方法提高目的产物的生物合成效率是一种非常有效的方法。有研究者向培养底物中添加0.3%的乙醇，可提高产率近4倍。
二、Monacolin K的检测方法
Monacolin的检测方法主要有三种：紫外分光光度法、薄层层析法、高效液相色谱（HPLC）法，超临界流体色谱法等。其中最常用的是以C18 柱为分离柱，采用乙腈或甲
醇和磷酸水溶液为流动相，并用紫外检测器进行检测的HPLC分析方法。其中紫外分光光度法的灵敏度和准确度较差，最低检测量为40mg；薄层层析法比较简便灵敏，最低检出量为4.0 mg；但是目前单向薄层层析法的分离效果不是很理想，HPLC法的灵敏度和准确度最好，最低检出量为0.4 mg。
红曲中的Monacolin K以两种形式同时存在，即闭环的内酯式结构和开环的酸式结构。随着红曲生产加工过程中干燥程度的逐渐增加，酸式结构的Monacolin K逐渐脱水向内酯式结构转化，因此，生产加工工艺不同，产品中两种结构成分的含量也不尽相同。目前，红曲中Monacolin K的HPLC检测方法多采用美国药典中土曲霉内酯式洛伐他汀的检测方法，事实上仅适用于检测红曲中的内酯式Monacolin K。有研究者将红曲样品碱化处理，使内酯式Monacolin K全部转化为酸式结构，再以HPLC法测定红曲中Monacolin K的总量。江南大学的许赣荣教授则将红曲样品的p H值控制在6-7之间，使两种结构的Monacolin K在测定过程中不互相转化，然后分别再测定红曲中内酯式和酸式Monacolin K的含量，该方法对于天然功能性红曲的鉴别和质量评价具有重要意义。
目前，功能性红曲产品的质量参差不齐，仍未有国家标准可同时检测红曲中两种结构的Monacolin K的含量。华南理工大学与韩国大学和企业合作，首次实现了酸式和内脂式Monacolin K的检测特异性与同步性，并首次将检测灵敏度提高到绝对检测量30ng。该法适用于任何含莫奈呵啉K的样品的检测，特别适用于大批量经常性的定性或半定量检测Monacolin K。
三、Monacolin K的快速筛选方法
目前，Monacolin K的薄层层析、HPLC及RP-HPLC等检测方法虽然精确度高，但检测过程比较烦琐。而红曲霉发酵滤液中Monacolin K经紫外分光光度计测定时，在237nm处有一明显的紫外吸收高峰， 在229nm和247nm处有一紫外吸收小峰。由此可判断红曲发酵液中是否含有Monacolin K，这有利于大量初筛产Monacolin K的菌株。有研究者发现在用薄层析法测定红曲霉代谢物中Monacolin K时，用发酵滤液粗提浓缩物、最终提取结晶点样，结果几乎一致。因此在诱变育种提高红曲霉产Monacolin K工作中，只要用发
酵滤液的粗提浓缩物进行薄层层析定性或定量检测即可进行快速初筛。
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