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胰岛素抵抗机制的新认识
【摘要】肥胖导致的胰岛素抵抗（IR）是T2DM和心血管疾病的主要危险因素。过去10年的研究结果显示，肥胖患者的许多内分泌、炎症和细胞内在信号通路发生了异常。这些因素中可能只有其中的一个起主要作用，但它们之间都是互相关联的，并且在胰岛素抵抗的病理生理过程中存在动态相互作用。了解这些体系的生物学行为将为我们提供关于预防和治疗IR及与其相关疾病的新信息。北京301医院内分泌科母义明
【关键词】胰岛素抵抗；炎症；肿瘤坏死因子；内质网应激
Current conception: mechanism of insulin resistance Zang Li, Mu Yi-ming. Department of Endocrinology, The General Hospital of PLA, Beijing 100853, China
【Abstract】 Obesity-associated insulin resistance is a major risk factor for type 2 diabetes and cardiovascular disease. In the past decade, a large number of endocrine, inflammatory, and cell-intrinsic pathways have been shown to be dysregulated in obesity. Although it is possible that one of these factors plays a dominant role, many of these factors are interdependent, and it is likely that their dynamic interplay underlies the pathophysiology of insulin resistance. Understanding the biology of these systems will inform the search for interventions that specifically prevent or treat insulin resistance and its associated pathologies.
【Key words】 IR; inflammatory; TNF a; ER
胰岛素抵抗(Insulin Resistance, IR)是指外周组织（骨骼肌、脂肪和肝脏）对胰岛素的敏感性降低，表现为外周组织对葡萄糖的摄取和利用障碍。早期胰岛β细胞尚能代偿性地增加胰岛素分泌以弥补其效应不足，但久而久之，胰岛β细胞功能会逐渐衰竭，导致糖耐量异常和糖尿病的发生。IR可以与中心性肥胖、高血压、血脂紊乱等病症并存，共称为代谢综合征。肥胖是IR和代谢综合征发生发展的重要危险因素，脂肪组织增多和脂肪组织异位分布是导致IR的重要原因。目前认为肥胖可以通过内分泌、炎症和细胞内在信号通路导致IR。
1 内分泌机制
目前大家已逐渐认识到脂肪组织不仅是能量储存器官，还是一个内分泌器官，它能够分泌多种具有不同功能的细胞因子，包括游离脂肪酸（FFA）和一系列能通过自分泌、内分泌和旁分泌的方式调节代谢的脂肪细胞因子。许多脂肪细胞因子与IR的发生发展密切相关。其中瘦素（Leptin）和脂联素（Adiponectin）是能够改善IR的细胞因子，而IL-6、TNF a、抵抗素（Resistin）等是能够导致和加重IR的细胞因子。
1.1 FFA 研究者们早就发现肥胖个体的血清FFA含量普遍升高，这主要是由于脂肪细胞肥大后FFA分泌增多所致。之前大家曾认为脂肪细胞分泌的FFA的功能就是为身体其它组织提供能量，直到40年前，Randle[1]等首次提出：FFA可以作为内分泌因子调节靶组织代谢，他认为肥胖所致IR可以用循环中增加的FFA与葡萄糖在胰岛素敏感细胞中竞争氧化代谢来解释。但是随着对FFA与IR的研究不断深入，目前认为FFA导致IR的限速步骤是葡萄糖摄取而不是葡萄糖在细胞内的代谢[2]。最近研究者们发现FFA和它的一些代谢产物，包括酰基-辅酶A (acyl-CoAs)、神经酰胺等，可以作为信号分子激活蛋白激酶，例如蛋白激酶C(PKC)、c-Jun激酶 (JNK)、IкB蛋白抑制因子b（IKKb)等。这些激酶通过增加胰岛素受体底物-1(IRS-1)的丝氨酸磷酸化来抑制胰岛素信号通路（图 1A）。
1.2 脂肪细胞因子脂肪细胞也分泌许多具有代谢活性的蛋白质（图 1B）。
1.2.1 瘦素瘦素基因1994年被成功克隆定位，又称为肥胖基因。瘦素是一种由脂肪细胞合成分泌的“脂肪调节激素”，主要由白色脂肪组织产生，进入血液循环后呈游离状态或与瘦素结合蛋白结合，最后通过多种组织和多种形式的瘦素受体作用于中枢和外周的多个位点，
影响机体许多生理系统和代谢通路。基础研究显示瘦素基因突变时能引起明显肥胖和T2DM[3]。因此说瘦素在肥胖相关的IR中起重要作用。瘦素的主要功能是调控进食和能量消耗，其作用机制是将体内脂肪储存的信息传送到下丘脑和弓状核，通过下调神经肽Y(neural peptide Y,NPY) 而抑制食欲、减少进食，同时兴奋交感神经、增加能量的消耗从而减轻体重。
1.2.2 脂联素脂联素是在1995年和1996年由四个不同的实验组用不同的方法发现的脂肪细胞特异性分泌的多肽。脂联素由244个氨基酸组成，结构上类似于补体1q，特异性地在分化成熟的脂肪细胞中表达，在循环血液中的含量较高。临床研究显示血浆脂联素水平与空腹血糖、餐后血糖、空腹及餐后胰岛素水平呈负相关，与胰岛素敏感性呈正相关。动物模型研究发现，给予脂联素治疗能改善动物的IR[4]。脂联素基因敲除小鼠易发生早产、饮食诱导的糖耐量受损和IR，并且血FFA含量增加；相反，过表达脂联素的小鼠胰岛素敏感性增加，糖耐量受损减轻，血清FFA含量降低。脂联素可以通过多种途径影响机体的代谢。在肝脏，脂联素能增加胰岛素敏感性，降低脂肪酸的内流，增加脂肪酸的氧化，并且减少肝糖输出[5]。在骨骼肌，脂联素通过激活AMPK刺激葡萄糖利用和脂肪酸氧化。
1.2.3 TNFa TNFa主要由单核、巨噬细胞产生，脂肪和骨骼肌细胞也能少量分泌。TNFa是一种多功能的细胞因子，它除能激活白细胞、介导内毒素性休克、调节炎症及免疫反应外，还与IR密切相关，脂源性和肌源性的TNFa在肥胖所致外周组织IR的病理过程中起重要作用。人体研究结果表明，伴有IR的肥胖个体脂肪组织TNFa mRNA表达及TNFa分泌均增多，且与空腹血浆胰岛素水平及BMI呈正相关，当体重下降时，其表达水平也随之减少。在IR的肥胖者中，除了脂肪细胞的TNFa mRNA表达增高外，肌肉组织的TNFa mRNA表达也较正常人增高。大鼠葡萄糖钳夹实验证实注射TNFa后大鼠的葡萄糖利用率较对照组减少30%，葡萄糖处理能力与TNFa水平呈负相关。基因敲除TNFa发现，对于相同肥胖程度的大鼠，TNFa-/-鼠比TNFa+/+鼠糖耐量受损程度轻，血清胰岛素及FFA水平明显下降[6]。这些实验结果均证实肥胖者TNFa水平升高，并且可以导致IR。TNFa可以通过多种途径导致IR：①TNFa作为炎症因子激活JNK，使AP-1 ( activator protein-1)转录因子的c-Jun磷酸化，导致IRS-1上第307位的丝氨酸残基磷酸化，进而减少IRS-1酪氨酸的磷酸化，抑制PI3K/AKT信号通路，使GLUT-4由胞浆到胞膜的转位减少，抑制细胞对葡萄糖的摄取，产生IR[7]。②TNFa作为炎症因子激活IKKb，IKKb激活后使IкBα磷酸化，NF-кB从IкBα上解离下来，移动到细胞核内，促进多个可诱导IR的靶基因的表达[8]，从而导致IR。③TNFa还能抑制脂肪细胞IRS-1、PPARγ、GLUT-4等基因的转录，导致IR。④TNFa能增加激素敏感性脂蛋白脂酶活性，促进脂肪细胞分解，FFA释放，使肝糖输出增加，外周葡萄糖利用减少，间接导致IR。
1.2.4 IL-6 IL-6是一种多效性的细胞因子，它不仅参与炎性反应，还是能量代谢平衡中重要的调节因子。它大部分来源于免疫活性细胞，脂肪和肌肉组织也能产生少量，大约30 %的IL-6来源于脂肪细胞。研究显示IL-6水平升高与IR密切相关。Fernandez-Real等发现在IR状态诸如肥胖、糖耐量减低及T2DM时，血浆IL-6水平较正常者升高2-3倍，在控制体重指数和体脂含量后血浆IL-6水平降低，胰岛素敏感性改善[9]。李伟民等对肥胖的T2DM患者研究发现，血浆IL-6含量升高与胰岛素敏感指数呈负相关[10]。IL-6可以通过多种途径导致IR：①诱导细胞因子信号-3（SOCS-3）蛋白表达，从而抑制IRS-1酪氨酸磷酸化及其信号转导通路，参与IR的产生[11]。②降低GLUT-4的mRNA表达，从而使胰岛素刺激的葡萄糖转运功能降低[12]。③通过影响脂蛋白脂酶的活性，使FFA、TG、VLDL水平增加，引起脂代谢紊乱进而导致IR。④通过抑制脂联素的mRNA表达和分泌导致IR的发生[13]。
1.2.5 抵抗素抵抗素是2001年由Steppan等人发现的由脂肪细胞特异分泌的一种含有114个氨基酸的肽类激素。在对抵抗素与IR关系的研究中，目前存在不同观点，多数学者认为抵抗素与IR呈正相关。Steppan等发现抵抗素可减弱脂肪细胞、骨骼肌细胞和肝细胞对胰岛素的敏感性。动物实验表明，高脂饮食喂养可使小鼠抵抗素水平显著升高, 同时伴有肥胖并
表现为IR。具有肥胖基因的遗传性肥胖小鼠及具有糖尿病基因的糖尿病小鼠，其体内抵抗素水平高于正常小鼠，在小鼠腹腔内注射重组抵抗素，可使小鼠血糖升高, 而给血糖水平升高的肥胖小鼠注射抵抗素抗体，可使血糖下降，胰岛素敏感性得到恢复[14]。因此认为，脂肪组织沉积使抵抗素表达增加，引起血抵抗素水平升高，从而导致IR。抵抗素引起IR的机制可能为抑制AMPK的活化及磷酸化，从而对肝脏的糖代谢产生影响。还有研究报道抵抗素通过上调胰岛素信号通路的负性调节因子SOCS-3的表达，导致IR。但抵抗素与IR的关系目前仍存在争议。Nagaev等检测了胰岛素敏感性不同的个体及T2DM患者脂肪组织抵抗素基因的表达，发现抵抗素在健康者、IR者及T2DM患者间表达没有明显差异。Fukui和Motojime等研究发现，肥胖时抵抗素mRNA基础表达受抑制，提示抵抗素可能并未直接参与IR的发生。抵抗素与IR的联系还有待进一步研究和探讨。
1.2.6 LRP16 LRP16基因是本实验组首先从健康人外周血淋巴细胞中分离并首先在国际基因BANK中登陆的基因（Gene Bank Accession No: AF202922）。既往的实验结果表明LRP16基因能促进乳腺癌的增殖与转移，并受雌激素受体a（ERa）的调节。近期研究结果发现，过表达LRP16基因的脂肪细胞、肝癌细胞及骨骼肌细胞胰岛素刺激状态下的葡萄糖摄取率降低，表明LRP16基因可能参与了胰岛素外周靶组织IR的产生。LRP16基因能够上调脂肪细胞和骨骼肌细胞TNFa及IL-6的mRNA表达，并且促进细胞IRS-1的丝氨酸磷酸化，抑制IRS-1的酪氨酸磷酸化和PI3K/AKT信号通路，并使GLUT-4由胞浆到胞膜的转位减少，说明LRP16基因可能是通过上调TNFa及IL-6的表达，加重细胞炎症反应，影响胰岛素信号通路进而导致IR。研究还发现，LRP16基因能够剂量依赖性地抑制PPARg的活性，并能抑制PPARg与GLUT-4的蛋白表达，提示LRP16基因也可能通过抑制PPARg活性导致IR。此外，LRP16基因能够剂量依赖性地抑制PPARa的活性，并抑制PPARa与脂蛋白脂酶（LPL）的蛋白表达，提示LRP16基因还可能通过影响脂代谢间接参与IR的产生。
1.2.7 其它脂肪细胞因子纤溶酶原激活物抑制剂-1（PAI-1）是丝氨酸蛋白酶抑制剂家族的成员之一，是纤维蛋白溶解的主要抑制剂，主要是通过抑制组织类型纤溶酶原活化因子来实现的。PAI-1在脂肪细胞表达，也在储存脂肪的间质血管细胞中表达。血清PAI-1水平在肥胖和IR的个体中升高，并且能预测未来发生糖尿病的风险。PAI-1基因敲除的小鼠在高脂饮食时体重增加减少，能量消耗增多，糖耐量异常得到改善，胰岛素敏感性增强。视黄醇结合蛋白4（RBP-4）也与IR的发生密切相关。啮齿类动物中，RBP-4在脂肪组织和肝脏组织中都呈高表达，循环中RBP-4的水平与肥胖和IR密切相关。在人类，RBP-4水平在不同的IR个体中都是升高的。RBP-4升高导致IR机制可能是通过抑制胰岛素刺激的肌肉葡萄糖摄取、增加肝糖输出抑制来实现的，但机制还不完全明确。
2 炎症机制
全身慢性炎症在肥胖导致IR的过程中起重要作用[15]。基础实验、临床观察和流行病学调查都显示炎症在IR和T2DM的发病中扮演重要角色[16]。炎症的分子标记物，TNFa、IL-6和CRP在肥胖和IR的个体中明显增高，并且这些分子标记物能预测T2DM的发生。另外，肥胖个体的白色脂肪组织中巨噬细胞聚集，进一步加重了脂肪细胞的炎症反应。脂肪组织中的巨噬细胞（ATM）也能分泌多种前述的细胞因子。有研究表明，在动物模型中抑制脂肪组织中巨噬细胞的聚集能改善动物的IR状况，这说明脂肪细胞中的巨噬细胞在肥胖所致的IR中起重要作用(图1C)。
导致IR的内分泌和炎症机制可以通过几条信号通路互相联系起来(图1D)。c-Jun 氨基末端激酶1（JNK1）是一个可以由TNFa等激活物激活的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，是联系炎症和代谢信号途径的重要激酶。在饮食诱导或基因获得型肥胖动物模型中，脂肪组织、肝脏和骨骼肌中JNK1的活性均增高，而基因敲除JNK1则能改善动物的IR。活化的JNK1通过导致IRS-1
丝氨酸磷酸化而阻断胰岛素信号通路。IKKb也是TNFa导致IR信号通路中的一个重要信号分子。肝脏基因敲除IKKb的动物模型中，NF-kB活性增高，发生全身轻度IR[17]。给予T2DM患者高剂量的阿司匹林抑制IKKb后，患者的IR状况得到改善。IKKb可以通过两条途径导致IR，其一是通过使IRS-1的丝氨酸残基发生磷酸化阻断胰岛素信号通路，其二是通过激活NF-kB，上调导致IR的炎症因子，包括TNFa、IL-6等基因的表达导致IR（图1E）。
另一个能介导肥胖导致IR的炎症调节因子是SOCS蛋白，它在细胞因子信号途径中起负反馈的作用（图1F），通过抑制IRS-1、IRS-2的酪氨酸磷酸化以及促进IRS-1、IRS-2蛋白的降解而导致IR。SOCS家族中至少有3个成员参与了细胞因子介导的IR，分别是SOCS-1、SOCS-3、SOCS-6。最近研究表明肥胖动物模型的SOCS-3表达增加，而SOCS-3基因缺失可以改善高脂饮食诱导的肥胖小鼠的IR。在动物肝脏中过表达SOCS-1和SOCS-3可以导致全身的IR。 最近的研究为肥胖、炎症、应激与IR之间的相互关系提供了大量新的信息。Shi等的研究表明TLR4在先天性免疫反应中起重要作用，它可以被FFA激活，TLR4基因缺失可以改善外源性输注FFA诱导的小鼠IR状况（图1G）。Matsuzawa等的研究显示MAPK激酶激酶（MAPKK）家族中的ASK1通过活性氧簇（ROS）依赖的信号通路来特异性调节TLR4信号通路的一个分支。另外，Tobiume等发现，ASK1能够激活JNK信号通路，这为自身免疫反应和细胞应激导致IR提供了新的分子通路。
图1. 肥胖导致IR的内分泌和炎症信号通路
3 细胞内在机制
3.1 氧化应激全身的氧化应激是指动物或人体在肥胖的情况下出现脂肪堆积，导致ROS和抗氧化剂不能处于动态平衡状态。研究证明氧化应激是IR的一个诱发因素，逆转ROS和抗氧化剂之间不平衡状态可以改善动物和人体的IR状况[18]。肥胖导致的FFA增多可以导致ROS增多，FFA可以通过增加线粒体解偶联和β氧化使ROS产生增多。给健康个体输注FFA可以导致氧化应激和IR，但这种状况可以通过输注抗氧化剂，例如谷胱甘肽得到缓解。 最近的一些研究揭示，ROS和氧化应激可以激活多重丝氨酸/苏氨酸激酶信号通路的级联放大效应[19]。氧化应激可以激活的激酶包括JNK、p38-MAPK和 IKKb。这些活化的激酶可以导致IRS-1和IRS-2丝氨酸磷酸化，进而通过抑制IRS发生酪氨酸磷酸化而影响胰岛素信号通路。
3.2 线粒体功能异常线粒体功能异常可以引起异位脂肪堆积，导致IR和T2DM [20]。Petersen等发现老年人肌肉和肝脏中甘油三酯水平明显增高并与IR的严重程度密切相关，这些改变同时伴有线粒体功能的异常，包括线粒体氧化能力降低和线粒体ATP合成减少。也有研究表明在伴有IR的年轻T2DM患者中也存在线粒体功能降低和细胞内脂肪含量增加。目前认为，调节线粒体生成的基因，例如PPARγ和共激活因子1a（PGC-1a）等核编码因子表达减少，导致骨骼肌线粒体减少、脂肪增多，是线粒体功能异常导致IR的原因。研究表明伴有肥胖的糖耐量受损和T2DM患者的PGC-1应答基因表达下降，并且在肥胖的T2DM患者和超重的非T2DM患者中PGC-1a和PGC-1b自身表达也是下降的。激活PGC-1a可以提升动物和人体的线粒体功能，改善IR。
3.3 内质网应激（ER）内质网应激是导致IR的另外一条细胞内信号通路。Ozcan等研究显示肥胖加重内质网负担，触发内质网应激反应，激活JNK，损伤胰岛素信号通路。过表达内质网分子伴侣可以改善小鼠肥胖导致的IR，而基因敲除内质网分子伴侣可以使小鼠发生糖尿病[21]。进一步的研究显示，给予动物化学合成的内质网分子伴侣治疗，可以减轻肥胖导致的内质网应激并改善IR。肥胖导致内质网应激的机制尚不明确。一种可能是，异位脂肪沉积导致细胞内营养物质和能量流紊乱，组织结构发生较大改变而触发内质网应激。也有报道慢
性FFA水平升高可以诱发内质网应激[22]。再有一种可能的机制是内质网应激通过诱发氧化应激导致IR。
综上所述，大量的流行病学资料、临床试验及基础研究均证实IR与内分泌、炎症和细胞内自身信号途径异常相关。进一步阐明IR的具体分子机制可以为IR及其相关疾病提供更为有效的诊断、预防和治疗手段。同时，针对导致IR的关键环节如JNK、IKKb、SOCS进行等靶向药物的研发也是一个颇具价值的新领域。
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胰岛素抵抗综合征
第一部分 临床资料
2007年7月，一名84岁、体重指数23 kg/m2的日本男性出现冷汗和震颤。临床检查未见明显异常。其血糖值较低(3.1 mmol/L)。患者未在服用任何药物治疗。血小板计数(285×109 /L)和HbA1c(5.0%)均正常。患者于症状缓解后出院。1个月后随访发现其血小板计数降至56×109/L，而HbA1c水平升高。
尽管采用了数种降糖药物治疗，包括阿卡波糖、吡格列酮和二甲双胍，但在距首次就诊9个月后，其HbA1c水平仍升高至9.0%，且频繁出现低血糖发作。未检测到抗胰岛素抗体，但抗胰岛素受体抗体阳性。
患者的血清样本经1∶4稀释后，对125I标记的胰岛素与IM-9细胞上的胰岛素受体的结合可抑制达69.1%。空腹血浆胰岛素水平非常高(137.9 mU/L)，这提示存在严重的胰岛素抵抗。诊断为B型胰岛素抵抗综合征。
与此同时，血小板减少症也出现加重，血小板计数降至10×109/L。同时还检测到了抗血小板抗体(PA IgG;302 fg/血小板) 。白细胞、红细胞、炎性标记物和补体测定结果都在正常范围内。骨髓穿刺检查未发现巨核细胞再生不良的证据。也没有证据提示胶原病。CT检查未发现胰腺肿瘤、肝硬化或脾肿大。基于上述检查结果，诊断为免疫性血小板减少性紫癜(ITP)。
14C尿素呼气试验发现存在幽门螺杆菌感染，给予根除治疗( 阿莫西林、兰索拉唑和克拉霉素)7 d。根除幽门螺杆菌(呼气试验证实)后血小板计数升高，HbA1c下降。幽门螺杆菌根除6个月后抗PA IgG下降(80 fg/血小板)，抗胰岛素受体抗体测定结果为阴性，HbA1c恢复正常，未再出现低血糖发作。
值得注意的是，空腹血浆胰岛素水平降至10.1 mU/L，说明胰岛素抵抗显著改善。2009年2月末次随访时该患者未服用降糖药物;抗胰岛素受体抗体仍为阴性，HbA1c水平正常(4.8%)。该患者未再出现任何新的低血糖症状。
第二部分 讨论
B型胰岛素抵抗综合征是糖尿病合并严重胰岛素抵抗的一种罕见病因，是多克隆IgG抗体作用于胰岛素受体而导致的。这些抗体阻断胰岛素与受体的结合，引起血糖升高。但奇怪的是这一疾病常出现低血糖，尤其是在空腹情况下。
B型胰岛素抵抗综合征常与其他自身免疫性疾病合并存在。本例患者的临床病程强烈提示B型胰岛素抵抗综合征与ITP为同时发生，在采用了目前ITP治疗中所推荐的幽门螺杆菌根除治疗后，均得到改善。
本病例中，根除幽门螺杆菌同时还使得B型胰岛素抵抗综合征得以缓解。越来越多的证据表明幽门螺杆菌感染直接参与调节宿主的免疫反应。此外，有报道指出根除幽门螺杆菌可改善某些免疫性疾病，包括抗磷脂抗体综合征和类风湿关节炎。本病例提示，B型胰岛素抵抗综合征具有与幽门螺杆菌相关的潜在病理机制。【胰岛素抵抗综合征新研究】
目前对于B型胰岛素抵抗综合征尚缺乏明确有效的治疗方法。的确，该患者的糖尿病很难治疗，因为
同时还存在偶发的低血糖现象;而在根除幽门螺杆菌后不再需要降糖治疗。对于B型胰岛素抵抗综合征的患者而言，应检测是否有幽门螺杆菌感染，如果存在则应考虑进行治疗。
中医药防治胰岛素抵抗的临床研究进展
摘 要
胰岛素抵抗是多种代谢相关疾病的主要病理基础，随着人们对胰岛素抵抗的研究，其发病机理逐渐得到明晰，但由于胰岛素抵抗的病症很多，具体到每一种疾病其发病机理仍无法确认。中医在进行胰岛素抵抗的分型辩证与治疗方面在过去十几年里得到了很好的应用，研究学者可以根据相关的中医理论对胰岛素抵抗进行辩证与治疗。本文主要探讨中医药在防治胰岛素抵抗的临床研究，探讨中医关于胰岛素抵抗的发病原因，并以此配置各种中药对此病进行治疗。
关键词：胰岛素抵抗；中医药；临床研究
胰岛素抵抗(Insulin resistance，IR)是指胰岛素所作用的靶器官和组织对胰岛素生物学效应的反应性降低或丧失而产生的一系列病理和临床表现，即胰岛素促进葡萄糖摄取的作用受损，导致代偿性胰岛素分泌增多，其重要标志为高胰岛素血症。目前认为，IR 不仅是 Ⅱ型糖尿病的发病基础，更是贯穿多种代谢相关疾病的主线，是连结它们的纽带，为这些疾病的共同病理生理基础。胰岛索抵抗及胰岛素抵抗综合征是20世纪90年代国际医坛最热门的研究前沿之一。
中医学在治疗与IR有关的消渴病、眩晕等方面有丰富的经验，目前IR及其综合征是国际医学界研究的热点之一，通过几十年来的不懈努力，取得了很大的进展，研制出多种新药，可有效改善IR胰岛素增敏剂等。但就目前来讲，这些药物还不能完全满足临床的需要。中医学重视从整体进行调节，特别是中药复方多途径、多环节、多靶点的作用机制符合现已公认的通过降糖、降脂、纠正代谢紊乱等综合因素的干预来改善胰岛素抵抗的治疗原则，所以中医药在改善胰岛素抵抗研究方面有着广阔前景和一定的优势。
我国研究学者对中医药防治胰岛素抵抗的研究历时多年，取得了丰硕的研究结论。以下将对这些研究进行探讨：
1 胰岛素抵抗的发病机理
胰岛素抵抗的发生机理十分复杂，迄今为止仍未能完全阐明。不同生理、病理状态下所产生的胰岛素抵抗，其机理不尽相同，呈现出胰岛素抵抗的异质性(heterogeneity)。但各种胰岛素抵抗均与胰岛素靶组织在细胞、受体、受体后
和分子水平的结构与功能的缺陷以及胰．岛素作用调控激素异常等环节的障碍有关。细胞水平的缺陷主要包括肝细胞、肌细胞和脂肪细胞的缺陷。【胰岛素抵抗综合征新研究】
杨文军等[1]结合自己的临床经验认为，脾胃功能失常是发生胰岛素抵抗的基础环节，健脾胃，通腑实，恢复脾胃功能，可以提高肌细胞摄取及利用葡萄糖的作用。
王智明等[2]认为肝的机能失调是消渴始动因素，肝的机能失调与消渴的发生、发展、复发有很密切的关系，与IR在2型糖尿病发生中的作用非常相似，说明胰岛素抵抗存在中医“肝机能失常”的因素。
胰岛素抵抗的发病原因也可能与先天禀赋异常、饮食不节、起居失慎、情志失调、年老脏腑功能衰退等有关。
2 胰岛素抵抗的中医临床研究进展
2.1 胰岛素抵抗中医分型的研究
刘惠文等[3]将早期高血压患者按中医辨证分型标准分为肝火亢盛、痰浊壅盛、阴亏阳亢、阴阳两虚4型，与健康者作胰岛素敏感性比较发现，高血压各证型均存在IR。
周国英等[4]，测定2型糖尿病气阴两虚证患者空腹血糖(FPG)、FINS及肿瘤坏死因子(TNF-n)，结果发现FPG、FINS、TNF-Ⅱ均高于正常对照组(P<O．01，<O．05)，胰岛素敏感性指数(ISI)低于正常对照组(P d0．05)，TNF-Q与ISI呈负相关(r=0．43，P<O．05)，与病程、血胰岛素水平呈正相关。
孙刚等[5]测定痰浊证、非痰浊证患者及正常人FPG、血脂、FINS，计算ISI，发现痰浊证者FPG、FINS、总胆固醇(Tc)、甘油三酯(TG)明显高于正常对照组(P<0．05或<0．01)，ISI为正常组的33％，明显低于正常组。
IR发生的重要机制之一是胰岛素受体缺限，包括受体数目减少和亲和力下降。朱章志将2型糖尿病分为阴虚热盛、气阴两虚、阴阳两虚,观察各型红细胞胰岛素受体的差异，并与非糖尿病患者比较，结果糖尿病患者存在明显的受体缺限。
陆灏等[7]观察2型糖尿病辨证分型与IR及胰高血糖素关系发现：①阴虚热盛、气阴两虚、阴阳两虚型均存在IR与胰高糖素的分泌异常②对气阴两虚型深入观察发现即使是同一证型，由于症状不同，病理生理改变也存在不同特征。 [6]
2.2 胰岛素抵抗的中医治疗进展
（1） 单味药
黄连：临床和实验研究均表明黄连素具有显著的降血糖效果。并能改善糖耐量，降低血清胆固醇。
黄芪：黄立武等[8]观察了黄芪注射液对33例老年脑梗死恢复期患者胰岛素抵抗的影响，胰岛素抵抗用胰岛素敏感指数(ISI)反映。结果显示治疗组在疗后各项指标均有所降低，其中ISI明显降低(P<0．01)，治疗前后及与对照组比较有显著的差异(P<0．05或P<0．01)；治疗组临床显效率亦明显优于对照组(P<0．01)。
黄春玲等[9]观察了黄芪注射液辅助改善2型糖尿病胰岛素抵抗的作用，共观察68例，结果显示治疗组空腹及餐后血糖、胰岛素均有明显下降，血脂、血液指标有明显改善(P<0．05或P<0．01)。IAI明显提高(P(O．05)，提示黄芪注射液有改善胰岛素抵抗的作用，与对照组相比差异有显著性(P<0．05)。而且黄芪注射液可明显改善患者舌质紫暗，舌下静脉曲张等血瘀体征和气短、乏力、易疲劳等气虚症状。
复方药
熊曼琪等[10]的临床研究表明，加味桃核承气汤能明显改善2型糖尿病患者的1R，使FPG及FINs下降(P<0．05，<0．01)，作用与美吡达相当，而外周胰岛素敏感性升高(P<0．05)。
冯世良等[11]以世良降糖散(穿心莲、天花粉、番石榴等)治疗2型糖屎病，结果显示FPG显著下降(P<0．01)，血浆胰岛素水平降低，但差异无显著性意义，对胰岛索敏感性增强，ISI明显上升(P >0．05)。
徐云生等[12]自拟调平方(川牛膝、草决明、陈皮)台用巯甲丙脯酸治疗x综合征，药后患者血压下降(P<0．01)，血浆胰岛素、TC、TG降低(P<0．05)，ISI升高(P>0．05)，除血压外，各指标改善均优于单用巯甲丙脯酸治疗者(P>0．05)。
唐蜀华等[13]将高血压患者分为治疗组与对照组，分别以针箭颗粒(鬼针草、鬼箭羽等)和卡托普利治疗2周，观察治疗前后血压、餐后2 h血糖(PBS)、FPG、FINS、ISI及血脂变化，并与健康对照组比较，结果治疗前两组FINS及PBS明显高于对照组(P<0．01)。
袁肇凯等人[14]研究了养心通脉片(人参、桂枝、泽泻)对胰岛素抵抗综合征患者血脂、甲襞微循环、细胞膜、红细胞胰岛素受体等多方面的影响，认为养心通脉片能降低血糖，改善血液粘稠度，能有效地增加红细胞膜表面胰岛素受体数日及胰岛素受体亲和力。
李学军等[15]用平糖浓缩胶囊(由丹参、黄精、何首乌，生山楂等药物组成)治疗患者30例，总有效率9 3.3％。FBG较治疗前下降(P<0．05)，且优于对照组(P<0．05)。FINS及InRI治疗前后比较，差异均有显著性，表明外周IR有明显的改善，组间比较差异有显著性(P<0．05)。
安其等[16]用安一胶囊(黄芪、生地、丹参、桑白皮各30 g，广木香、黄连各10 g)治疗胰岛素抵抗，并与二甲双胍做对照，结果显示两组症状积分值、BMI、TG、LDL、收缩压、舒张压、FINS、ISI等指标治疗前后之差值相比，认为两组药物对胰岛素抵抗患者均有一定治疗作用，但安一胶囊的疗效优于二甲双胍。
黄琦等[17]对47例2型糖尿病病人治疗前后分别检测空腹血糖(FBG)、餐后2小时血糖(PBG)、空腹血浆胰岛素(FINsX结果显示治疗后空腹血糖和餐后2小时血糖较治疗前有明显下降，胰岛素抵抗明显改善，说明麦冬多糖具有降血糖及稳定血糖的作用，能使周围组织的胰岛素抵抗降低。
陈少华等[18]用降糖康(杭白菊、甜菊甙)治疗96侧NIDDM患者，发现其可明显降低患者空腹血糖和餐后血糖及甘油三酯，而胰岛素水平无明显变化，但葡萄糖耐量实验各时限的血糖值均显著下降，可见该方通过增强机体对胰岛素的敏感性，降低血糖和调节脂质代谢紊乱。
钱秋海等[19]运用芪丹通脉片(黄芪、当归、丹参、红花、桂枝、水蛭、何首乌、川芎、大黄、山楂等)治疗NIDDM患者66例，结果表明该方可明显降低空腹血糖和糖化血清蛋白水平，改善糖耐量，脂代谢紊乱明显改善(P<0．01)。
仝小林等[20]运用开郁清胃颗粒(主要有柴胡、黄芩、枳实、大黄等)对52例肝胃郁热型2型糖尿病进行治疗。结果显示开郁清胃颗粒能明显降低空腹及餐后血糖(P<O．01)，增加餐后胰岛紊分泌。
王喜瑛等[21]用愈胰饮(由黄苠、鬼箭羽、海藻、荷叶等组成)治疗Ms患者，结果在治疗2个月后，患者的空腹及餐后血糖、空腹及餐后2h胰岛素、糖化血红蛋白、血压、体重指数均有不同程度的明显下降，与治疗前相比，有非常显著
性差异(P<0．01)，且明显优于对照组(P<0．05或P<0．01)。
喻红等[22]以地黄饮子(主要由生地黄、泽泻、白参、甘草等组成)治疗MS30例，结果治疗组治疗后空腹血糖、胰岛素、餐后2h血糖及胰岛素均显著降低，与对照组相比有显著差异。
郭志华等[23]观察了四泰片治疗高血压伴有胰岛素抵抗证属肝阳上亢者30例，结果显示治疗后患者空腹胰岛素较治疗前均显著下降(P<0．01)，胰岛素敏感指数明显升高(P<0．01)，与正常对照组比较无显著性差异。
陈维铭等[24]观察了半夏白术天麻汤对单纯陛肥胖患者胰岛素抵抗的影响。结果显示治疗前单纯性肥胖患者存在高胰岛素血症，与健康组比较ISI显著下降(P<0．01)。
邓德强等[25]采用培土活血解毒法，以自拟方(黄精、当归10-15g)治疗2型糖尿病32例，结果显示，该方药降血糖的总有效率为84．4％，改善胰岛素抵抗的总有效率为78．2％，治疗后在FBG下降的同时，IAI也有显著改善(F<0．0001)。
卢晓琳[26]采用益气养阴活血通腑法(基础方：麦门冬、玉竹、葛根、玄参、丹参各20g，苍术、白术、生地黄、山药、大黄各10g)治疗胰岛素抵抗综合征52例，结果显示治疗后空腹血糖降低(P<0．05)，空腹胰岛素也降低(P<0．01)，胰岛素敏感指数明显升高(P<0．01)，甘油三酯明显下降(P<0．01)。
结论
综上所述，IR与中医证型的相关性以及中药单体与一些复方对1R的作用进行了探讨，但缺乏大规模的临床研究，也未能深化IR的中医病机认识。从已有的报道来看，不同治法及方药对IR的影响方面报道也不多；在阐释中药防治IR的机制方面多从降血糖、降血胰岛索水平推测其改善IR，虽然有从受体水平提示中药防治疗的机制的报道，但由于IR的机制复杂多样，中医药防治IR的机制研究急需深入展开。
本文来源：http://www.gbppp.com/jy/386686/
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